Vaccini – Eventi avversi nei nati prematuri

Eventi avversi dopo l’immunizzazione di routine in neonati con peso estremamente basso alla nascita


Importanza: l’immunizzazione di neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) nei reparti di terapia intensiva neonatale (TIN) è associato ad eventi avversi, tra cui febbre e apnea o bradicardia, immediatamente nel periodo post-immunizzazione. Questi eventi avversi presentano un dilemma diagnostico per i medici, che porta alla possibilità di ritardare le vaccinazioni e valutare attentamente le sepsi.

Obiettivo: confrontare l’incidenza di valutazioni di sepsi, la necessità di un maggiore sostegno respiratorio, intubazione, convulsioni e morte fra i neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) sottoposti a vaccinazione nei 3 giorni prima e dopo la somministrazione del vaccino.

Design, impostazione e partecipanti: in questo studio sono stati studiati 13.926 bambini con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) nati a 28 settimane di gestazione o meno, i cui dati sono stati scaricati fra il 01/01/2007  ed il 31/12/2012 da 348 reparti di cure intensive neonatali (neonatal intensive care unit o NICU) gestiti dal Medical Group Pediatrix.

Esposizioni: almeno una vaccinazione somministrata in età compresa fra 53 e 110 giorni di vita.

Risultati: la maggior parte dei 13.926 neonati pretermine (91,2%) hanno ricevuto 3 o più vaccinazioni con aumentata incidenza delle valutazioni di sepsi da 5,4 nel periodo pre-immunizzazione a 19,3 nel periodo postimmunizzazione (per approssimazione o Adjusted Ratio Rate [ARR]: 95%). La necessità di un maggiore supporto respiratorio da 6,6 nel periodo di pre-immunizzazione è aumentato a 14 nel periodo post-immunizzazione (ARR: 95%), e l’intubazione da 2 a 3,6 (ARR: 95%). L’incidenza di eventi avversi post-immunizzazione è stata simile indipendentemente  dall’immunizzazione, compresi i vaccini combinati rispetto ai vaccini monodose. I bambini che sono nati in gestazione a 23-24 settimane hanno un rischio più elevato di valutazione di sepsi e di intubazione dopo la vaccinazione. Un precedente evento di sepsi è risultato associato ad un rischio più elevato di valutazione di sepsi in previsione di un’ulteriore vaccinazione.

Conclusioni e rilevanza: tutti i bambini con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) in terapia intensiva hanno avuto una maggiore incidenza delle valutazioni di sepsi con aumentato supporto respiratorio ed intubazione dopo la vaccinazione di routine. I risultati forniscono prove per cui i medici non dovrebbero usare vaccini combinati nei neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW). Sono necessari ulteriori studi per determinare se in base ai tempi della prima somministrazione o fra le varie somministrazioni delle vaccinazioni vi sia il rischio di eventi avversi durante lo sviluppo e se un precedente evento di sepsi conferisce il rischio di una risposta immunitaria alterata nei neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW).

 

Questo studio ha rilevato nel gruppo preso in esame un aumento di eventi avversi dopo la vaccinazione di neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) nei reparti di terapia intensiva neonatale. La vaccinazione dei neonati prematuri nei reparti di terapia intensiva neonatale (TIN) viene associata ad una maggiore copertura vaccinale durante tutta l’infanzia (1).

Tuttavia, l’immunizzazione di neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW con peso alla nascita inferiore ai 1000 gr) è stata associata ad eventi avversi, compresa febbre ed eventi avversi cardiorespiratori, come l’apnea e la bradicardia, immediatamente dopo la somministrazione dei vaccini (24). Questi eventi avversi possono portare a malattie gravi nei neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW), includendo casi di sepsi, presentando un dilemma diagnostico per i medici. La febbre dopo l’immunizzazione può spesso portare a workup aggiuntivo per escludere esordio di sepsi, tra cui la raccolta di colture di sangue ed urine, e l’esposizione alla terapia antibiotica aggiuntiva, i cui rischi -esponendo il bambino a procedure dolorose per cui potrebbe esserci il rifiuto di alimentazione enterale- devono essere valutati contro il rischio d’insorgenza di sepsi in neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW).

È stato riportato un ritardo per l’immunizzazione di neonati prematuri ricoverati (5). Tale ritardo può essere correlato all’attesa dei medici per immunizzare relativamente bene i neonati, per le preoccupazioni circa eventi avversi e malintesi circa la capacità del sistema immunitario di un prematuro di tollerare più vaccinazioni (6). Una migliore conoscenza dei fattori di rischio secondo il calendario degli eventi avversi dopo la vaccinazione di neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) potrebbe portare ad un migliore monitoraggio ed evitare possibili sepsi.

Fino ad oggi, la maggior parte degli studi che descrivono l’incidenza di eventi avversi dopo la vaccinazione in neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW) son stati piccoli studi monocentrici. Per questo studio è stato utilizzato un grande database di terapia intensiva neonatale multicentrico per descrivere gli eventi avversi a seconda del tipo di vaccino inoculato, per valutare i potenziali fattori di rischio di eventi avversi e per indagare l’incidenza delle valutazioni di sepsi e di eventi avversi cardiorespiratori, a seguito dell’immunizzazione di neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW).

Metodi  

I dati sono stati ottenuti da un database elettronico che memorizza prospetticamente informazioni da note di progresso giornaliere scritte da medici provenienti da 348 reparti di cure  intensive neonatali (neonatal intensive care unit o NICU) gestiti dal Gruppo Medical Pediatrix- che rappresentano centri di pratica accademici e privati, che comprendono tutti i livelli di cura intensiva neonatale. Le informazioni sui molteplici aspetti della cura vengono inserite per generare note di ammissione, note di progresso quotidiano, note di procedura e di dimissione. I dati raccolti includono la storia materna e le caratteristiche demografiche, i farmaci, i risultati di laboratorio, i risultati della coltura, quanti e quali farmaci al giorno, il supporto respiratorio e le diagnosi.

Sono stati definiti coagulasi-negativi agli Staphylococcus contro la sepsi (CoNS) episodi di 2 emocolture positive nello stesso giorno; probabili CoNS con 2 colture positive entro un periodo di 4 giorni, 3 colture positive entro un periodo di 7 giorni, 4 colture positive entro un periodo di 10 giorni; sono state definite possibili sepsi le colture positive che non soddisfacevano i criteri per CoNS definiti o probabili, che sono stati inclusi nell’analisi, escludendo quindi episodi di sepsi per gli organismi considerati contaminanti, tra cui streptococchi non specifici, specie Bacillus, specie Corynebacterium, specie difteroidi, gram-positivi (non comprese le specie Listeria), specie Lactobacillus, specie Micrococcus, specie Stomatococcus e le specie Bacteroides.

Sono stati elaborati i dati di tutti i bambini dimessi dal 1 gennaio 2007 fino al 31 dicembre 2012, con le seguenti caratteristiche: (1) il peso alla nascita di 1000 gr o meno, (2) età gestazionale alla nascita di 28 settimane o meno, e (3) la ricezione di almeno una vaccinazione (difterite, tetano tossoidi e pertosse acellulare [DTaP]; poliovirus inattivato [IPV]; epatite B [HepB];  Haemophilus influenzae di tipo B [HiB]; 7-valente e 13-valente pneumococcico coniugato; combinazione DTaP, IPV e HepB, combinazione DTaP, IPV e HiB, o combinazione HepB e Hib) di età compresa fra i 53 ed i 110 giorni di vita.

Questo periodo ha permesso di somministrare la maggior parte delle vaccinazioni somministrate a circa 2 mesi (60 giorni) di età, che è quella onsigliata nel calendario vaccinale, ad esclusione del vaccino HepB. I vaccini combinati sono stati trattati come un’unica vaccinazione. I neonati dimessi durante la finestra di osservazione dei 3 giorni sono stati esclusi a meno che la ragione dell’esclusione fosse dovuta al decesso. La Facoltà di Medicina dell’università Institutional Review Board Duke ha approvato questo studio senza necessità di consenso informato scritto in quanto sono assenti i dati di identificazione dei pazienti.

L’esito principale era la valutazione della sepsi (ottenuta dalla coltura del sangue). Gli esiti secondari erano:

  1. la necessità di un maggiore supporto respiratorio (un cambio giornaliero  registrato nel supporto respiratorio aumentato da aria ambiente alla terapia non invasiva della somministrazione di ossigeno [cannula nasale, pressione continua positiva delle vie aeree, e nasale intermittente ventilazione a pressione positiva] o la necessità di intubazione endotracheale [da aria ambiente o terapia non invasiva ad una forma di ventilazione invasiva ventilazione meccanica convenzionale o ventilazione ad alta frequenza]),
  2. la necessità di intubazione endotracheale (da aria ambiente o terapia non invasiva ad una forma di ventilazione invasiva  ventilazione meccanica convenzionale o ad alta ventilazione con frequenza),
  3. convulsioni,
  4. la morte.

L’incidenza di eventi avversi, espressa in eventi per 1000 pazienti ricoverati al giorno, è stato calcolato nel periodo di pre/post-immunizzazione per ogni bambino. I confronti tra l’incidenza di eventi avversi sono stati effettuati in due periodi di 3 giorni: il III giorno prima della vaccinazione (pre-immunizzazione) ed il III giorno dopo la vaccinazione (post-immunizzazione, ad es: giorno della vaccinazione più i seguenti 2). È stata esaminata anche l’incidenza quotidiana, espressa sempre in eventi di 1000 pazienti ricoverati al giorno, di ogni misura di esito da 30 giorni prima a 30 giorni dopo il primo giorno di immunizzazione È stata utilizzata la regressione di Poisson per confrontare l’incidenza complessiva di eventi avversi fra i periodi di pre e post-immunizzazione per tutte le vaccinazioni.

È stato inoltre analizzato il fattore di rischio per i soli risultati di post-immunizzazione infantile, tra cui l’età gestazionale alla nascita, il peso per l’età gestazionale, la storia di sepsi e l’età ed il peso post-natale in un multivariata regressione di Poisson Precedenti eventi di sepsi son stati successivamente sottoraggruppati in base alla presenza di gram-positivi vs gram-negativi per il confronto. Tutte le variabili in questi modelli sono stati categorici tranne età e il peso postnatale. Nell’analisi degli eventi avversi per tipo di vaccinazione, sono stati esclusi i giorni nel periodo di preimmunizzazione che erano anche i giorni post-immunizzazione per altri tipi di vaccinazione. Tutte le analisi dei dati sono state condotte utilizzando il software statistico SAS, versione 9.3 (SAS Institute Inc).

Risultati  

Sono stati identificati 13.926 bambini che hanno ricevuto un totale di 48.853 vaccinazioni (vedesi ‘Tabella 1’) di cui tre o più sono state inoculate a 12.703 bambini (91,2%). L’età media della vaccinazione post-natale è stato di 64 giorni (in media fra 60 e 72 giorni). Una storia di sepsi prima del 53° giorno è stato osservato in 2.904 bambini (20,9%). Durante i periodi di  pre-immunizzazione e post-immunizzazione, 5952 (42,7%) di 13.926 bambini sono stati sottoposti a terapia di caffeina Eventi-avversi-nei-prematuri

L’incidenza della valutazione di sepsi è passata da 5,4 nel periodo pre-immunizzazione a 19,3 nel periodo post-immunizzazione in mille (1.000) neonati prematuri presenti in ospedale (vedesi ‘Tabella 2’). Di 235 valutazioni di sepsi effettuate nel periodo di pre-immunizzazione, 5 (2,1%) hanno prodotto un risultato di emocoltura positiva rispetto a 39 (3,8%) delle 1.035 valutazioni effettuate dopo l’immunizzazione.

L’analisi degli esiti secondari ha rivelato un aumento dell’incidenza di supporto respiratorio ed intubazioni nel periodo di post-immunizzazione rispetto al periodo di pre-immunizzazione (vedesi nuovamente ‘Tabella 2’). L’incidenza di crisi epilettiche è stata di 0,2 ogni mille (1.000) neonati prematuri presenti in ospedale nel periodo di pre-immunizzazione e 0,1 per ogni mille (1.000) neonati prematuri presenti in ospedale nel periodo post-immunizzazione, ma questi reazioni avverse hanno rappresentato rispettivamente solo 9 e 3 degli eventi totali pre/post-immunizzazione.Eventi-avversi-nei-prematuri-2

Si sono verificati 5 decessi nel periodo di post-immunizzazione. 3 dei neonati deceduti nei 3 giorni successivi all’immunizzazione avevano una diagnosi associata alla morte disponibile nella relativa tabella di database: 1 neonato aveva una perforazione intestinale, 1 aveva enterocolite necrotizzante e presunta sepsi ed infine l’ultimo aveva la polmonite ed insufficienza respiratoria. L’incidenza delle valutazioni di sepsi, aumentato il supporto  respiratorio  e di intubazioni misurati quotidianamente, da 30 giorni prima a 30  giorni dopo l’immunizzazione, ha rivelato una costante diminuzione fino a 5/7 giorni prima della vaccinazione, seguita da una forte diminuzione fino al giorno dell’inoculazione dei vaccini (figura), data a partir da cui v’è stato un aumento dell’incidenza quotidiana, ed in particolare fra il giorno 0 ed il giorno 2 per le valutazioni di sepsi.Advers-events-in-Extremely-Low-birth-weight-kids_Pagina_4

Discussion  

Manca volutamente la parte inerente alla discussione poiché ricca di dettagli veramente alquanto tecnici e poco informativi per i più!Come mamma, in un certo verso, li ho ritenuti raccapriccianti (tipo, quale componente del vaccino aveva causato reazione x, oppure tal decesso con descrizione medica asettica, etc e credo che tali dettagli chi vorrà potrà tradurli autonomamente!!)

In this large, multicenter cohort of ELBWinfants, therewas a significant increase in adverse events in the postimmunization period, including sepsis evaluations, need for increased respiratory support, and intubation. Despite the large number of sepsis evaluations after immunization, fewinfants had evidence of true sepsis (bacteremia). The pneumococcal conjugate vaccine represented the largest number of immunization administrations, likely because, for the other routine 2-month immunizations, the total number of administrations is split between those  infants who received single-dose DTaP,HepB, HiB, or IPV vaccines and those whowere administered combination products. In our cohort, all immunization types had similar ARRs comparing the preimmunization and postimmunization periods. There was no difference in the incidence of adverse events in combination vaccines vs singledose vaccines. These data provide no evidence to suggest that physicians should not use combination vaccines in ELBWinfants. Lower gestational age was associatedwithincreased risk of sepsis evaluations and need for intubation in the postimmunization period. Postnatal age and postnatalweight at the time of immunization were not related to the risk of adverse events. We observed a decrease in the incidence of several of the adverse events leading up to immunization day, especially in the several days before immunization. This occurrence is possibly explained by the so-called healthy vaccinated effect, by which  physicians wait until infants are more stable to immunize, thus reducing the observed incidence of preimmunization adverse events and biasing the incidence rate ratios up-ward. Incidence rates of adverse events on the day of immunization in particular are likely to be artificially lowbecausephysicians are unlikely toimmunize infants onaday that they have had clinical instability. To address this potential bias, we performed several sensitivity analyses in which we varied the length of the preimmunization and postimmunization periods. Results from these analyses were  similar to the primary results.Waiting for subjective markers of clinical stability might be a leading factor in immunization delay in ELBW infants. Although we did not assess for immunization  delay in this study, a previous study2 found that up to one-fifth of infants who were eligible for immunization were not vaccinated during that time frame, again pointing to the possibility of the  healthy-vaccinated effect. Immunization delay burdens an already fragile patient populationwith the increased morbidity and mortality of vaccine-preventable diseases through the first year of  life (178). Fever is a well-known adverse event after immunization. Aprevious retrospective cohort study 2 of 490 infants whowere all inpatients in the NICU for more than 53 days observed  increased rates of fever after immunization but found no increase in the rate of sepsis evaluations. Infants who had acute cardiorespiratory events in the immediate postimmunization period in combination with a febrile episode weremore likely to undergo an evaluation to rule out sepsis—characterized as obtaining a blood culture and starting empirical antibiotic therapy—compared with those infants presenting with fever alone. In addition, there is some evidence that infants who receive all 3 routine 2-month immunizations at once rather than in 2 or 3 administrations  have a higher risk of postimmunization fever (9). The association between immunization and subsequent response to infection in ELBW infants is potentially significant. Premature infants have an altered immune response to immunization (10). In one of the first studies (11) in neonates that examined the effects of sepsisonsubsequentproduction of antibodies afterimmunization, verylow-birth-weight (<1500 g) infantswith a history of bacteremia had an alteration of immune response to specific serotypes of the pneumococcal vaccine. Others studies (1213) have found that prior history of sepsis in ELBWinfants was actually protective against future episodes of late-onset sepsis, with one preclinical study (13) suggesting amore robust innate immuneresponse  inimmaturemice. An important area of future research is to determine whether a causative relationship exists between sepsis in the neonatal period and subsequent alterations in the immune response to  immunization in an already medically fragile population. Apnea and bradycardia are also commonly observed adverse events in the postimmunization period (14). The DTaPcontaining vaccines have been of particular concern because the whole-cell pertussis vaccine has been cited as causing apnea and bradycardia in 7% of preterm infants,(15) and more recently, apnea and bradycardia have been observed after immunization with the acellular pertussis vaccine component (16). Several studies (1718) have foundan increased risk of events leading to new requirements for respiratory support, especially in ELBW infants with significant lung disease, a history of sepsis during hospitalization, (17) and preimmunization apnea, (18) although other studies (1920) have found no increased incidence in cardiorespiratory events after immunization among hospitalized infants in the NICU. These studies used much smaller cohorts than the current study. One randomized clinical trial 18 examining adverse events afterDTaP vaccination reported no difference in the incidence of adverse cardiorespiratory events after only one immunization. When cardiorespiratory events occur, they are more likely to occur in populations similar to this study group of ELBWinfants and thosewith more severe illness at birth (21). Older infantswith a diagnosis of chronic lung disease who were still hospitalized in the NICU at the time of immunization also had a higher incidence of adverse events (22). Regarding the use of combination vaccines, a 2007 study 22 of the hexavalent DTaP, IPV, HiB, and HepB vaccine found that apnea and/or bradycardia occurred in 11% of study infants, demonstrating slightly higher rates of adverse events compared with single-dose vaccines. More recently, a retrospective study (3) in 2008 of 64 infants who received the combinationDTaP, IPV, and HiB vaccineandthe 7-valentpneumococcal conjugate vaccine found that 25% of study infants had clinically significant apnea and bradycardia. However, we do not have current information about the use of single-dose vs combination vaccines in US NICUs.
Although our study captured a large cohort of infants, we cannot be sure that clinical correlates documented in the elec-tronic medical record, such as collection of a blood culture or an increase in respiratory support, truly reflect the occurrence of fever or sepsis evaluations or apnea and bradycardia, respectively. All deaths occurred after immunization because death before immunization would have excluded an infant fromthe study. Therefore, a true comparison before and after immunization cannot bemadehere.Apotential bias also exists in the recording of events in the clinical record in that physicians may be more likely todocument adverse events that are occurring in close proximity to the administration of immunizations. This potential for bias is reduced in the most serious adverse events (intubation and seizure) because we expect these serious events to be more consistently recorded, as opposed to apneic or bradycardic events in an otherwise stable infant. Although previous researchers have chosen to evaluate the presence of fever in the postimmunization period, we believed that blood culture was more likely to be specific for the occurrence of a sepsis evaluation because this was a laboratory test captured in the electronic record rather than a diagnosis that had to be observed and subsequently entered by a physician. We did not investigate whether specific timing or spacing of immunizations (such as all given in 1 day vs spaced during 72 hours) during the observation period contributed to
an increased incidence of the study outcomes. Finally, a retrospective observational study such as this can only provide evidence of correlation rather than causation.

Conclusioni  

Questo studio ha evidenziato un aumento degli eventi avversi dopo la vaccinazione di routine dei neonati con  un  peso  alla  nascita  estremamente  basso  (ELBW)  in terapia intensiva, specificamente di valutazioni di sepsi, necessità di maggiore supporto respiratorio ed intubazione. L’incidenza di questi eventi avversi è diminuita bruscamente appena prima del primo giorno di immunizzazione. L’età gestazionale più giovane (23-24 settimane) è stata associata ad un più alto rischio di valutazione di sepsi e d’intubazione dopo la vaccinazione. Un precedente episodio di sepsi è stato associato ad un più  alto  rischio di  valutazione  di  sepsi  dopo  la vaccinazione.  Ulteriori  studi  sono  necessari  per determinare se l’ordine e la tempistica delle vaccinazioni specifiche influenzano l’incidenza di eventi avversi nel periodo post-immunizzazione e se una precedente storia di sepsi conferisce rischio di una risposta immunitaria alterata nei neonati con un peso alla nascita estremamente basso (ELBW).

fonte

Traduzione a cura di Luana DiEmme.

Riferimenti  

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