Le iniezioni sottocutanee di alluminio (sali), usato come adiuvante nei vaccini, attivano i geni immunitari innati nel cervello del topo che sono omologhi ai biomarkers dell’autismo

   

In risalto:

  • I meccanismi sottostanti alla neurotossicità dell’alluminio come adiuvante sono stati studiati.
  • I fattori chiave proinfiammatori sono stati trovati elevati nel cervello di topi iniettati con alluminio.
  • I topi maschi erano più suscettibili agli effetti neuroinfiammatori dell’alluminio rispetto alle femmine.
  • La corteccia frontale era la zona più colpita nei maschi.
  • La corteccia frontale è coinvolta in funzioni emozionali e sociali che sono compromesse nell’autismo.

 

Abstract:

L’autismo è un disturbo neurocomportamentale caratterizzato da disfunzione immunitaria.
Si manifesta nella prima infanzia, durante una finestra di vulnerabilità precoce dello sviluppo, dove la normale traiettoria di sviluppo è più sensibile agli insulti xenobiotici.
Gli adiuvanti vaccinali di alluminio (Al) sono xenobiotici con proprietà immunostimolanti e neurotossiche a cui i bambini in tutto il mondo vengono esposti normalmente.
Per studiare l’impatto immunitario e neurotossico dell’Al in vivo, abbiamo testato l’espressione di 17 geni che sono implicati sia nell’autismo che nella risposta immunitaria innata nei campioni cerebrali di topi iniettati con Al confrontati con i topi di controllo.
Molti fattori chiave dell’immunità innata, come le citochine CCL2, IFNG e TNFA, sono significativamente aumentate, mentre il fattore nucleare-kappa beta (NF-κB), l’inibitore NFKBIB e l’enzima che controlla la diminuzione del neurotrasmettitore -acetilcolina- (ACHE), sono stati indotti verso livelli bassi nei topi maschi iniettati con Al. Inoltre, la diminuzione dell’influore NF-κB e il conseguente aumento dei segnali infiammatori hanno portato all’attivazione del percorso di segnalazione NF-κB che ha determinato il rilascio della chemokina MIP-1A e delle citochine IL-4 e IL-6. Sembra pertanto che l’Al inneschi l’attivazione innata del sistema immunitario e alteri la colinergica attività nei topi maschi, osservazioni coerenti con quelle dell’autismo. I topi femmine erano meno suscettibili all’esposizione di Al perché solo i livelli di espressione dell’inibitore NF-κB e TNFA risultavano alterati.
Modelli regionali di alterazioni dell’espressione genica hanno anche mostrato differenze di genere, in quanto la corteccia frontale era la zona più colpita nei maschi mentre nelle femmine il cervelletto.
Dunque, l’adiuvante di Al favorisce l’infiammazione del cervello e i maschi sembrano essere più suscettibili agli effetti tossici dell’Al.

Grafico:

In fase di iniezione periferica, l’alluminio attiva il canale beta-fattore del fattore-kappa beta (NF-κB) nel cervello, con conseguente rilascio di molecole proinfiammatorie.
L’aumentare del segnale immunoinfiammatorio riduce l’attività di acetilcolinesterasi per attivare l’immunosoppressione mediata da acetilcolina. Se l’immunosoppressione non viene raggiunta, l’eccessiva risposta immunoinfiammatoria può compromettere i processi del neurosviluppo che producono patologia autistica.

Introduzione:

I disturbi dello spettro dell’autismo (ASD) sono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati dalla compromissione nell’interazione sociale, della comunicazione verbale e dei comportamenti ripetuti/stereotipati.
La crescente letteratura scientifica mostra che la disfunzione immunitaria generale, comprendente varie anomalie neuroimmuniche (cioè profili anomali del citochino, la neuroinfiammazione e presenza di autoanticorpi contro le proteine ​​del cervello), è biomarker chiave nei pazienti affetti da ASD.
Altre caratteristiche chiave del cervello nello spettro autistico includono la connettività neuronale anormale, il numero ridotto di cellule Purkinje cerebellari, dimensione delle cellule piccole e maggiore densità dell’involucro cellulare del sistema limbico a tutte le età (l’ippocampo, l’amigdala e la corteccia entorina) che suggerisce una riduzione nello sviluppo normale neuronale.

È anche generalmente riconosciuto che gli ASD sono disturbi complessi che derivano dalla combinazione di fattori genetici e ambientali con molteplici gene-gene e interazioni gene-ambientali, anche se esiste ancora incertezza circa le esatte proporzioni di ciascun componente. Inoltre, i meccanismi molecolari di queste interazioni gene-ambientali che portano alla patologia autistica rimangono da scoprire. L’alluminio (Al) è una tossina ambientale con un impatto negativo sulla salute umana, in particolare sul sistema nervoso, a cui sono regolarmente esposti gli esseri umani. In particolare, l’Al può entrare nel corpo umano attraverso varie fonti tra cui cibo, acqua potabile, prodotti cosmetici, utensili da cucina e prodotti farmaceutici, tra cui antiacidi e vaccini. Inoltre, l’Al è presente anche in molte formule per infanti. Tuttavia, rispetto al gruppo dietetico, di cui solo il 0,25% è assorbito nella circolazione sistemica, l’Al iniettato con i vaccini può essere assorbito con “efficienza” superiore al 50% a breve termine e con una efficienza quasi del 100% a lungo termine.
Così, l’Al derivato dal vaccino ha un potenziale molto maggiore per produrre effetti tossici nel corpo rispetto a quello ottenuto attraverso la dieta. Tuttavia, anche l’Al dietetico è stato dimostrato si accumuli nel sistema nervoso centrale (CNS) nel tempo, producendo risultati tipo l’Alzheimer in animali da esperimento a cui sono state somministrate quantità equivalenti di Al a quelle che gli uomini consumano attraverso una tipica dieta occidentale.

Al contrario dell’alimentazione contenente dell’Al, l’Al usato nei vaccini è specificamente progettato per produrre una risposta immunitaria duratura e, in questo contesto, la rapida escrezione dell’adiuvante annullerebbe la stessa ragione per cui viene posto nelle formulazioni vaccinali.
Un altro motivo per la ritenzione lunga osservata, degli adiuvanti di Al, nei compartimenti corporei (cioè, 8-10 anni dopo l’iniezione) è dovuto alla loro stretta associazione con l’antigene del vaccino o con altri eccipienti del vaccino (cioè contaminante acido deossiribonucleico – DNA).
In particolare, esperimenti in conigli adulti dimostrano che anche in una forma senza antigeni, le due forme predominanti di adiuvanti vaccinali approvati e clinicamente utilizzati, Al idrossido e Al fosfato, sono scarsamente eliminati.
La quantità cumulativa di Al-idrossido e Al fosfato escreto nelle urine di conigli adulti, fino a 28 giorni dopo l’iniezione intramuscolare, era maggiore del 6% e del 22% rispettivamente misurata con la spettrometria di massa dell’acceleratore. È stato inoltre dimostrato che entro questo periodo, il 17% di idrossido di alluminio e il 51% del fosfato di Al sono stati assorbiti nella circolazione sistemica.
Inoltre, l’iniezione di Al non è rimasta localizzata al sito di iniezione ma è andata piuttosto distribuita agli organi distanti con quantità maggiori rilevate nei reni, seguiti dalla milza, dal fegato, dal cuore, dai linfonodi e dal cervello.
In sintesi, lo studio sui conigli ha dimostrato che l’assorbimento, dopo iniezioni intramuscolari di particelle di Al, non è istantaneo e solo alcuni degli adiuvanti di Al sono stati assorbiti dal deposito di iniezione nei primi 28 giorni. Questi dati sono supportati dallo studio di ‘Khan et al.’ che suggerisce che la traiettoria iniziale per l’idrossido di alluminio dal muscolo è trasportato nel sistema linfatico dai macrofagi circolanti.
In particolare, in una serie di esperimenti, il gruppo francese ha mostrato che l’Al iniettato in quantità rilevanti per il vaccino 8-10 (simulando la quantità che gli umani ricevono attraverso le vaccinazioni) è in grado di viaggiare in organi lontani tra cui la milza e il cervello, dove può essere rilevato un anno dopo l’iniezione.
La traslocazione dell’Al nel cervello dipende dai macrofagi fagocitici che inglobano le particelle di Al e li portano ai linfonodi drenanti e, successivamente, attraverso la barriera ematica, in un meccanismo simile a un cavallo di Troia. Questa traslocazione è facilitata da una barriera ematica sanguigna come è inizialmente osservata nel ceppo C57BL/6 mdx (con barriera ematica sanguigna). Successivamente, tuttavia, è stato osservato anche nei ceppi di topo selvatico, come il ceppo CD-1 che è stato anche il modello utilizzato nello studio. In più, l’iniezione sottocutanea di Al sembra viaggiare molto più velocemente verso il cervello piuttosto che iniettandolo via intramuscolare.
Quando nessuna notevole traslocazione cerebrale di Al è stata osservata entro il 270° giorno dopo l’iniezione nei topi CD-1, l’iniezione sottocutanea ha mostrato la traslocazione cerebrale precoce al 45° giorno dopo l’iniezione, ad una dose di 200 μg Al/kg.

Complessivamente, questi risultati confutano la nozione che le nanoparticelle adiuvanti rimangono localizzate e agiscono attraverso un “effetto deposito”.
Al contrario, l’Al derivato dalle formulazioni vaccinali possono attraversare le barriere fluide del sangue del cervello e del sangue cerebrospinale e stimolare risposte immunitarie nei tessuti neurali. Queste osservazioni hanno portato Khan et al. a suggerire che le dosi ripetute di idrossido di alluminio possono essere “insidiosamente un pericolo”, in particolare nelle sfide immunitarie spaziate presentate ad un neonato o a persona con danni ai liquidi cerebrali o cerebrospinali.
Il problema con l’Al derivato dal vaccino è dunque duplice: guida una risposta immunitaria prolungata anche in assenza di una minaccia virale o batterica e può entrare in diversi organi che producono effetti negativi.
Alcune delle azioni tossiche dell’Al sul sistema nervoso comprendono: la rottura dell’attività sinaptica, il misfolding delle proteine ​​cruciali, la promozione dello stress ossidativo, l’attivazione della microglia e l’induzione delle risposte neuroinfiammatorie.
Inoltre, a causa della sua capacità di stimolare i macrofagi per produrre mediatori proinfiammatori, l’Al può causare risposte infiammatorie sistemiche.
Complessivamente, queste osservazioni mostrano che la forma adiuvante dell’Al ha un potenziale unico per indurre i disturbi neuroimmuni, compresi quelli dello spettro autistico.

Dato che i neonati in tutto il mondo sono regolarmente esposti agli adiuvanti di Al attraverso vaccinazioni pediatriche di routine, è sembrato giustificato riesaminare la neurotossicità dell’Al per determinare se Al può essere considerato uno dei potenziali agenti ambientali coinvolti in ASD.

Al fine di svelare l’eventuale relazione causale tra anomalie comportamentali associate all’esposizione all’Al con l’autismo, inizialmente è stato iniettato l’adiuvante di Al in dosi multiple (imitando la routine delle vaccinazioni pediatriche) ai topi neonati CD-1 di entrambi i sessi. La quantità di adiuvante è stata equivalente a quella che i bambini ricevono durante le loro vaccinazioni pediatriche nel primo anno di vita. Le dosi iniettate sono state paragonabili anche alla dose usata dal gruppo francese (200 μg Al / kg) nel loro esperimento che ha dimostrato la traslocazione cerebrale iniziale di adiuvante di Al nei topi CD-1 adulti di 8 settimane dopo iniezione sottocutanea, la stessa via di esposizione utilizzata da noi.
A sei mesi di età, i nostri topi maschi e femmine iniettati con Al durante il periodo post-nascita, mostravano una serie di comportamenti alterati.

Nell’autismo, le alterazioni neuro-comportamentali avverse si suppongono riflettano le alterazioni sottostanti nella struttura e/o nella funzione CNS.
Nel presente studio, i risultati comportamentali avversi precedentemente osservati sembrano essere confermati a livello molecolare. Abbiamo rilevato un’eccessiva attivazione di fattori infiammatori in aree specifiche del cervello come risultato di iniezione di Al sia nei topi maschi che femmine, anche se i maschi sono stati più gravemente colpiti.
I nostri risultati sono coerenti con la polarità della suscettibilità maschile osservata nell’ASD.
A seguire, i risultati attuali sottolineano la consolidata connessione intrinseca tra eccessiva stimolazione immunitaria (nel nostro caso indotta da Al) e successiva alterazione dei normali percorsi del neurosviluppo, sostenendo così la nozione che le alterazioni immunologiche durante i periodi critici di sviluppo precoce svolgono un ruolo cruciale nella patologia dei disturbi neuro-comportamentali compresi quelli dello spettro autistico.

[…]

Traduzione a cura di Manuela Prascevic

[ndt] Scusate ci potrebbe essere qualche termine molto tecnico non tradotto perfettamente.

Fonte: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0162013417300417

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