BMJ – vaccini “efficaci al 95%” di Pfizer e Moderna – essere prudenti

Peter Doshi – 26 novembre 2020

Negli Stati Uniti, tutti gli occhi sono puntati su Pfizer e Moderna. I risultati di efficacia topline dai loro studi sperimentali sul vaccino covid-19 sono sbalorditivi a prima vista. Pfizer dice di aver registrato 170 casi di covid-19 (in 44.000 volontari), con una notevole suddivisione: 162 nel gruppo placebo contro 8 nel gruppo del vaccino. Nel frattempo Moderna dice che 95 dei 30.000 volontari della sua sperimentazione in corso hanno contratto il covid-19: 90 nel gruppo placebo contro i 5 che hanno ricevuto il vaccino, portando entrambe le aziende a sostenere un’efficacia del 95% circa.

Mettiamola in prospettiva. In primo luogo, viene segnalata una riduzione del rischio relativo, non una riduzione del rischio assoluto, che sembra essere inferiore all’1%. In secondo luogo, questi risultati si riferiscono all’endpoint primario della sperimentazione di covid-19, essenzialmente di qualsiasi gravità, e soprattutto non alla capacità del vaccino di salvare vite umane, né alla capacità di prevenire l’infezione, né all’efficacia in sottogruppi importanti (ad esempio, anziani fragili). Questi ultimi rimangono ancora sconosciuti. In terzo luogo, questi risultati riflettono un periodo di tempo relativamente breve dopo la vaccinazione, e non sappiamo nulla delle prestazioni del vaccino a 3, 6 o 12 mesi, quindi non possiamo confrontare questi numeri di efficacia con altri vaccini come i vaccini antinfluenzali (che sono giudicati in una stagione). In quarto luogo, i bambini, gli adolescenti e gli individui immunocompromessi sono stati in gran parte esclusi dagli studi, quindi non abbiamo ancora dati su questa importante popolazione.

In precedenza ho sostenuto che gli esperimenti stanno analizzando il punto finale sbagliato, e per un’urgente necessità di correggere il decorso e studiare punti finali più importanti come la prevenzione di malattie gravi e la trasmissione nelle persone ad alto rischio. Eppure, nonostante l’esistenza di meccanismi di regolamentazione per garantire la sicurezza dell’accesso al vaccino mantenendo alta la barra di autorizzazione (che permetterebbe agli studi controllati con placebo di continuare abbastanza a lungo per rispondere all’importante domanda), è difficile evitare l’impressione che gli sponsor rivendichino la vittoria e concludano i loro studi (Pfizer ha già inviato ai partecipanti agli studi una lettera in cui si parla di “passaggio da placebo a vaccino”), e la FDA sarà ora sotto un’enorme pressione per autorizzare rapidamente i vaccini.

Ma mentre la discussione si sposta sulla distribuzione del vaccino, non perdiamo di vista le prove. L’esame indipendente dei dati di prova aumenterà la fiducia e la credibilità dei risultati. Ci potrebbero essere anche importanti limiti ai risultati della sperimentazione di cui dobbiamo essere consapevoli.

La cosa più importante è che abbiamo bisogno di rassicurazioni basate su dati che gli studi non siano stati inavvertitamente disaccoppiati, e con questo intendo dire che gli investigatori o i volontari potrebbero fare ragionevoli congetture sul gruppo in cui si trovavano. La cecità è più importante quando si misurano gli endpoint soggettivi come il covide-19 sintomatico, e le differenze negli effetti collaterali post-iniezione tra il vaccino e il placebo potrebbero aver permesso di fare delle congetture ragionate. I precedenti studi controllati con placebo sul vaccino antinfluenzale non sono stati in grado di mantenere completamente la cecità dello stato del vaccino, e il recente incidente della “mezza dose” nella sperimentazione del vaccino Oxford covid-19 è stato apparentemente notato solo a causa di effetti collaterali più blandi del previsto. (E questa è solo una delle tante preoccupazioni della sperimentazione di Oxford).

A differenza di un normale placebo salino, le prime fasi di sperimentazione hanno suggerito che gli eventi avversi sistemici e locali sono comuni in coloro che ricevono il vaccino. In uno studio Pfizer, ad esempio, più della metà dei partecipanti vaccinati ha sofferto di mal di testa, dolori muscolari e brividi, ma gli studi in fase iniziale erano piccoli, con ampi margini di errore relativi ai dati. Pochi dettagli dei grandi studi di fase 3 sono stati finora resi noti. Nel comunicato stampa di Moderna si afferma che il 9% ha sofferto di mialgia di grado 3 e il 10% di affaticamento di grado 3; la dichiarazione di Pfizer riporta il 3,8% di affaticamento di grado 3 e il 2% di cefalea di grado 3. Gli eventi avversi di grado 3 sono considerati gravi, definiti come prevenzione dell’attività quotidiana. Reazioni di lieve e moderata gravità sono destinate ad essere molto più comuni.

Un modo in cui i dati grezzi dello studio potrebbero facilitare un giudizio informato sul fatto che un potenziale accecamento possa aver influito sui risultati è l’analisi della frequenza con cui le persone con sintomi di covide-19 sono state indirizzate per il test di conferma della SARS-CoV-2. Senza un rinvio per il test, un caso sospetto di covid-19 non potrebbe diventare un caso confermato di covid-19, e quindi è un passo cruciale per essere considerato come un evento primario: covid-19 confermato in laboratorio, sintomatico. Poiché alcune delle reazioni avverse al vaccino sono di per sé anche sintomi del covide-19 (ad esempio febbre, dolori muscolari), ci si potrebbe aspettare che una percentuale molto più grande di persone che ricevono il vaccino sia stata sottoposta a tampone e test per la SARS-CoV-2 rispetto a quelle che ricevono il placebo.

Ciò presuppone che tutte le persone con sintomi vengano sottoposte a test, come ci si potrebbe aspettare. Tuttavia, i protocolli di sperimentazione per gli studi di Moderna e Pfizer contengono un linguaggio esplicito che istruisce gli sperimentatori a utilizzare il loro giudizio clinico per decidere se sottoporre le persone al test. Moderna la intende in questo modo:

Ciò equivale a chiedere agli investigatori di fare supposizioni su quale gruppo di intervento si trovassero i pazienti. Ma quando la malattia e gli effetti collaterali del vaccino si sovrappongono, come può un clinico giudicare la causa senza un test? E perché gli è stato chiesto, comunque?

È importante notare che le istruzioni si riferiscono solo ai primi sette giorni successivi alla vaccinazione, lasciando poco chiaro il ruolo che il giudizio del clinico potrebbe svolgere nei giorni chiave successivi, quando i casi di covide-19 potrebbero iniziare a contare verso l’endpoint primario. (Per Pfizer, 7 giorni dopo la 2a dose. Per Moderna, 14 giorni).

In un vero e proprio trial, tutti i casi di covid-19 avrebbero dovuto essere registrati, indipendentemente dal segmento del trial in cui si è verificato il caso. (In termini epidemiologici, non ci dovrebbero essere distorsioni di accertamento o errori di misurazione differenziale). E’ persino diventato buon senso nell’era Covid: “prova, prova, prova”. Ma se i riferimenti per il test non sono stati forniti a tutti gli individui con sintomi di covid-19, per esempio perché si è ipotizzato che i sintomi fossero dovuti agli effetti collaterali delle vaccinazioni, le cause potrebbero non essere conteggiate.

Anche i dati sui farmaci che riducono il dolore e la febbre meritano di essere esaminati. I sintomi derivanti da un’infezione da SARS-CoV-2 (ad es. febbre o dolori corporei) possono essere soppressi con i farmaci che riducono il dolore e la febbre. Se le persone nel corso del vaccino avessero assunto tali farmaci in modo profilattico, più spesso o per un periodo di tempo più lungo rispetto a quelle nel corso del placebo, ciò avrebbe potuto portare a una maggiore soppressione dei sintomi della Covid-19 a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2 nel corso del vaccino, traducendosi in una minore probabilità di essere sospettati di infezione da covid-19, una minore probabilità di effettuare i test e quindi una minore probabilità di raggiungere l’endpoint primario. Ma in un tale scenario, l’effetto è stato guidato dai farmaci, non dal vaccino.

Né Moderna né Pfizer hanno rilasciato materiale scritto fornito ai pazienti, quindi non è chiaro quali siano le eventuali istruzioni fornite ai pazienti in merito all’uso di farmaci per il trattamento degli effetti collaterali a seguito della vaccinazione, ma il modulo di consenso informato per la sperimentazione con il vaccino di Johnson e Johnson fornisce una raccomandazione in tal senso:

L’annuncio “95% efficace” potrebbe essere molto più complesso di quanto non sembri. Solo la piena trasparenza e il rigoroso controllo dei dati consentiranno di prendere decisioni informate. I dati devono essere resi pubblici.

Peter Doshi, associate editor, The BMJ.

fonte: https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/26/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-lets-be-cautious-and-first-see-the-full-data/