BMJ – vaccini “efficaci al 95%” di Pfizer e Moderna – essere prudenti

Peter Doshi – 26 novembre 2020

Solo la piena trasparenza e il rigoroso controllo dei dati consentiranno un processo decisionale informato

Negli Stati Uniti, tutti gli occhi sono puntati su Pfizer e Moderna. I risultati di efficacia topline dai loro studi sperimentali sul vaccino covid-19 sono sbalorditivi a prima vista. Pfizer dice di aver registrato 170 casi di covid-19 (in 44.000 volontari), con una notevole suddivisione: 162 nel gruppo placebo contro 8 nel gruppo del vaccino. Nel frattempo Moderna dice che 95 dei 30.000 volontari della sua sperimentazione in corso hanno contratto il covid-19: 90 nel gruppo placebo contro i 5 che hanno ricevuto il vaccino, portando entrambe le aziende a sostenere un’efficacia del 95% circa.

Mettiamola in prospettiva. In primo luogo, viene segnalata una riduzione del rischio relativo, non una riduzione del rischio assoluto, che sembra essere inferiore all’1%. In secondo luogo, questi risultati si riferiscono all’endpoint primario della sperimentazione di covid-19, essenzialmente di qualsiasi gravità, e soprattutto non alla capacità del vaccino di salvare vite umane, né alla capacità di prevenire l’infezione, né all’efficacia in sottogruppi importanti (ad esempio, anziani fragili). Questi ultimi rimangono ancora sconosciuti. In terzo luogo, questi risultati riflettono un periodo di tempo relativamente breve dopo la vaccinazione, e non sappiamo nulla delle prestazioni del vaccino a 3, 6 o 12 mesi, quindi non possiamo confrontare questi numeri di efficacia con altri vaccini come i vaccini antinfluenzali (che sono giudicati in una stagione). In quarto luogo, i bambini, gli adolescenti e gli individui immunocompromessi sono stati in gran parte esclusi dagli studi, quindi non abbiamo ancora dati su questa importante popolazione.

In precedenza ho sostenuto che gli esperimenti stanno analizzando il punto finale sbagliato, e per un’urgente necessità di correggere il decorso e studiare punti finali più importanti come la prevenzione di malattie gravi e la trasmissione nelle persone ad alto rischio. Eppure, nonostante l’esistenza di meccanismi di regolamentazione per garantire la sicurezza dell’accesso al vaccino mantenendo alta la barra di autorizzazione (che permetterebbe agli studi controllati con placebo di continuare abbastanza a lungo per rispondere all’importante domanda), è difficile evitare l’impressione che gli sponsor rivendichino la vittoria e concludano i loro studi (Pfizer ha già inviato ai partecipanti agli studi una lettera in cui si parla di “passaggio da placebo a vaccino”), e la FDA sarà ora sotto un’enorme pressione per autorizzare rapidamente i vaccini.

Ma mentre la discussione si sposta sulla distribuzione del vaccino, non perdiamo di vista le prove. L’esame indipendente dei dati di prova aumenterà la fiducia e la credibilità dei risultati. Ci potrebbero essere anche importanti limiti ai risultati della sperimentazione di cui dobbiamo essere consapevoli.

La cosa più importante è che abbiamo bisogno di rassicurazioni basate su dati che gli studi non siano stati inavvertitamente disaccoppiati, e con questo intendo dire che gli investigatori o i volontari potrebbero fare ragionevoli congetture sul gruppo in cui si trovavano. La cecità è più importante quando si misurano gli endpoint soggettivi come il covide-19 sintomatico, e le differenze negli effetti collaterali post-iniezione tra il vaccino e il placebo potrebbero aver permesso di fare delle congetture ragionate. I precedenti studi controllati con placebo sul vaccino antinfluenzale non sono stati in grado di mantenere completamente la cecità dello stato del vaccino, e il recente incidente della “mezza dose” nella sperimentazione del vaccino Oxford covid-19 è stato apparentemente notato solo a causa di effetti collaterali più blandi del previsto. (E questa è solo una delle tante preoccupazioni della sperimentazione di Oxford).

A differenza di un normale placebo salino, le prime fasi di sperimentazione hanno suggerito che gli eventi avversi sistemici e locali sono comuni in coloro che ricevono il vaccino. In uno studio Pfizer, ad esempio, più della metà dei partecipanti vaccinati ha sofferto di mal di testa, dolori muscolari e brividi, ma gli studi in fase iniziale erano piccoli, con ampi margini di errore relativi ai dati. Pochi dettagli dei grandi studi di fase 3 sono stati finora resi noti. Nel comunicato stampa di Moderna si afferma che il 9% ha sofferto di mialgia di grado 3 e il 10% di affaticamento di grado 3; la dichiarazione di Pfizer riporta il 3,8% di affaticamento di grado 3 e il 2% di cefalea di grado 3. Gli eventi avversi di grado 3 sono considerati gravi, definiti come prevenzione dell’attività quotidiana. Reazioni di lieve e moderata gravità sono destinate ad essere molto più comuni.

Un modo in cui i dati grezzi dello studio potrebbero facilitare un giudizio informato sul fatto che un potenziale accecamento possa aver influito sui risultati è l’analisi della frequenza con cui le persone con sintomi di covide-19 sono state indirizzate per il test di conferma della SARS-CoV-2. Senza un rinvio per il test, un caso sospetto di covid-19 non potrebbe diventare un caso confermato di covid-19, e quindi è un passo cruciale per essere considerato come un evento primario: covid-19 confermato in laboratorio, sintomatico. Poiché alcune delle reazioni avverse al vaccino sono di per sé anche sintomi del covide-19 (ad esempio febbre, dolori muscolari), ci si potrebbe aspettare che una percentuale molto più grande di persone che ricevono il vaccino sia stata sottoposta a tampone e test per la SARS-CoV-2 rispetto a quelle che ricevono il placebo.

Ciò presuppone che tutte le persone con sintomi vengano sottoposte a test, come ci si potrebbe aspettare. Tuttavia, i protocolli di sperimentazione per gli studi di Moderna e Pfizer contengono un linguaggio esplicito che istruisce gli sperimentatori a utilizzare il loro giudizio clinico per decidere se sottoporre le persone al test. Moderna la intende in questo modo:

“È importante notare che alcuni dei sintomi di COVID-19 si sovrappongono alle sindromi acute sistemiche sollecitate che ci si aspetta dopo la vaccinazione con mRNA-1273 (per esempio, mialgia, cefalea, febbre e brividi). Durante i primi 7 giorni dopo la vaccinazione, quando queste reazioni richieste sono comuni, gli sperimentatori dovrebbero usare il loro giudizio clinico per decidere se un tampone debba essere prelevato”.

Ciò equivale a chiedere agli investigatori di fare supposizioni su quale gruppo di intervento si trovassero i pazienti. Ma quando la malattia e gli effetti collaterali del vaccino si sovrappongono, come può un clinico giudicare la causa senza un test? E perché gli è stato chiesto, comunque?

È importante notare che le istruzioni si riferiscono solo ai primi sette giorni successivi alla vaccinazione, lasciando poco chiaro il ruolo che il giudizio del clinico potrebbe svolgere nei giorni chiave successivi, quando i casi di covide-19 potrebbero iniziare a contare verso l’endpoint primario. (Per Pfizer, 7 giorni dopo la 2a dose. Per Moderna, 14 giorni).

In un vero e proprio trial, tutti i casi di covid-19 avrebbero dovuto essere registrati, indipendentemente dal segmento del trial in cui si è verificato il caso. (In termini epidemiologici, non ci dovrebbero essere distorsioni di accertamento o errori di misurazione differenziale). E’ persino diventato buon senso nell’era Covid: “prova, prova, prova”. Ma se i riferimenti per il test non sono stati forniti a tutti gli individui con sintomi di covid-19, per esempio perché si è ipotizzato che i sintomi fossero dovuti agli effetti collaterali delle vaccinazioni, le cause potrebbero non essere conteggiate.

Anche i dati sui farmaci che riducono il dolore e la febbre meritano di essere esaminati. I sintomi derivanti da un’infezione da SARS-CoV-2 (ad es. febbre o dolori corporei) possono essere soppressi con i farmaci che riducono il dolore e la febbre. Se le persone nel corso del vaccino avessero assunto tali farmaci in modo profilattico, più spesso o per un periodo di tempo più lungo rispetto a quelle nel corso del placebo, ciò avrebbe potuto portare a una maggiore soppressione dei sintomi della Covid-19 a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2 nel corso del vaccino, traducendosi in una minore probabilità di essere sospettati di infezione da covid-19, una minore probabilità di effettuare i test e quindi una minore probabilità di raggiungere l’endpoint primario. Ma in un tale scenario, l’effetto è stato guidato dai farmaci, non dal vaccino.

Né Moderna né Pfizer hanno rilasciato materiale scritto fornito ai pazienti, quindi non è chiaro quali siano le eventuali istruzioni fornite ai pazienti in merito all’uso di farmaci per il trattamento degli effetti collaterali a seguito della vaccinazione, ma il modulo di consenso informato per la sperimentazione con il vaccino di Johnson e Johnson fornisce una raccomandazione in tal senso:

“In seguito alla somministrazione di Ad26.COV2.S, febbre, dolori muscolari e mal di testa sembrano essere più comuni negli adulti più giovani e possono essere gravi. Per questo motivo, si consiglia di prendere un antipiretico o un antidolorifico se i sintomi compaiono dopo aver ricevuto la vaccinazione, o su raccomandazione del medico di base”.

L’annuncio “95% efficace” potrebbe essere molto più complesso di quanto non sembri. Solo la piena trasparenza e il rigoroso controllo dei dati consentiranno di prendere decisioni informate. I dati devono essere resi pubblici.

Peter Doshi, associate editor, The BMJ.

fonte: https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/26/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-lets-be-cautious-and-first-see-the-full-data/

Note allo studio

L’articolo ricco di sfumature di Peter Doshi ha aperto una discussione rigorosa e preziosa sugli studi clinici in corso sul vaccino COVID-19 mRNA, sulla loro efficacia e sicurezza, e un passo chiave nel costruire la fiducia del pubblico: la necessità di dati estesi sul tropismo cellulare dei vaccini e sulla presentazione dell’antigene mediata da MHC di classe I rispetto a MHC di classe II. Il carico utile dell’acido nucleico dei vaccini mRNA viene traghettato nelle cellule umane tramite nanoparticelle lipidiche complesse (LNP) con una formulazione lipofila in grado di attraversare i doppi strati fosfolipidici, attraverso l’endocitosi e altri meccanismi [1]. Mentre alcuni veicoli LNP sono stati progettati con tropismi specifici per i tessuti bersaglio, altri hanno tropismi meno selettivi (o sono anche potenzialmente omnitropici), in grado di entrare in diversi tipi di cellule [2]. Dagli studi effettuati finora, non è chiaro in quale categoria gli LNP utilizzati nelle sperimentazioni sui vaccini COVID sembrano rientrare e questo punto è essenziale per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine. Se questi LNP hanno un tropismo cellulare ampio, allora sarebbero in grado di entrare ed esprimere la proteina spike virale SARS-CoV-2 all’interno del parenchima di organi e tessuti vitali, ben oltre il tropismo del coronavirus wild-type. La risultante proteina non auto presentata alla sorveglianza immunitaria tramite complessi MHC-I, innescherebbe una risposta immunitaria citotossica (mediata da CD8) , che potrebbe con il tempo generare danni ai tessuti clinicamente significativi.

Per elaborare brevemente questa preoccupazione e i dati che potrebbero alleviarla, possiamo suddividere approssimativamente i vaccini pediatrici e adulti in due grandi categorie, sulla base delle cellule che presentano l’antigene mediato dal vaccino ai linfociti T. I vaccini con virus inattivati ​​(come l’epatite A e IPV) e i vaccini a subunità proteica (Hib, epatite B, pertosse) coinvolgono principalmente la presentazione basata su MHC-II (“vaccini di tipo 1” per questa discussione). Il loro materiale antigenico viene assorbito principalmente attraverso la fagocitosi dalle cellule presentanti l’antigene (APC), in particolare le cellule dendritiche nei tessuti viscerali e periferici, che migrano verso i linfonodi e presentano epitopi immunostimolatori in complesso con molecole di superficie cellulare MHC-II che esprimono CD4 Cellule T (cellule T helper), che a loro volta aiutano ad avviare e coordinare la risposta immunitaria adattativa ai patogeni che esibiscono l’antigene.

Una risposta citotossica non è indotta contro gli APC utilizzando la via MHC-II. I vaccini con virus attenuati come l’MMR (“Tipo 2”) arruolano non solo APC che esprimono MHC-II, ma anche la via di presentazione dell’antigene MHC-I presente in quasi tutti i tipi di cellule che, attraverso una cascata standard di eventi, innesca una risposta citotossica (mediata dai linfociti che esprimono CD8) contro le cellule e i tessuti presenti, a causa della presenza di epitopi. Pertanto, i vaccini con virus attenuato (tipo 2) come l’MMR comportano una certa citotossicità contro le cellule infette, ma sono ancora limitati al tropismo originale del virus bersaglio, con un effetto immunostimolante potenziato. I vaccini mRNA contenenti LNP rappresentano un nuovo tipo 3 in questa classificazione: arruolando sia immunostimolazione mediata da MHC-I (attraverso cellule dendritiche e altri APC) che citotossica mediata da MHC-I, ma contro una matrice molto più ampia di presentazione di MHC-I cellule e tessuti rispetto al virus wild-type, in particolare per LNP con tropismi tissutali non selettivi. Esiste il potenziale per un maggiore impatto immunostimolante attraverso questo processo, ma anche un rischio elevato di effetti citotossici, infiammatori e autoimmuni, ancor più se le particelle liposomiali possono attraversare la barriera emato-encefalica per entrare, ad esempio, nei motoneuroni o negli oligodendrociti (il cellule gliali mirate nella sclerosi multipla). Questi effetti, a loro volta, dipendono in modo critico dal profilo degli organi e dei tessuti delle cellule che ricevono gli LNP, traducono il carico utile dell’mRNA, e agganciare la proteina antigenica alle molecole della superficie cellulare MHC-I. Questo è doppiamente vero nel caso di COVID-19 alla luce del quadro ancora in evoluzione dell’immunologia SARS-CoV-2. Le risposte immunitarie sembrano essere incrementali e fugaci, sia per l’immunità naturale che per quella mediata dal vaccino, suggerendo una probabile necessità di più richiami dopo un’inoculazione iniziale. Pertanto, se le risposte citotossiche ai tessuti integrali stanno traspirando attraverso la presentazione mediata da MHC-I della proteina spike SARS-CoV-2, gli effetti possono essere inizialmente subclinici, manifestandosi completamente solo dopo successive immunizzazioni nel corso di mesi o anni suggerendo una probabile necessità di più richiami dopo un’inoculazione iniziale. Pertanto, se le risposte citotossiche ai tessuti integrali stanno traspirando attraverso la presentazione mediata da MHC-I della proteina spike SARS-CoV-2, gli effetti possono essere inizialmente subclinici, manifestandosi completamente solo dopo successive immunizzazioni nel corso di mesi o anni.

Al momento, è stato riportato relativamente poco sulla localizzazione tissutale degli LNP utilizzati per racchiudere l’RNA messaggero che codifica per la proteina spike SARS-CoV-2 ed è fondamentale disporre di informazioni più specifiche su dove esattamente stanno andando le nanoparticelle liposomiali dopo l’iniezione , sia in studi simultanei su animali che nei due studi in corso sul vaccino umano con mRNA. Questo processo può essere avviato in modo semplice attraverso colture cellulari e indagini su animali, fornendo mRNA che esprime un gene reporter fluoroforo (come la proteina fluorescente verde) fornito tramite le stesse formulazioni LNP utilizzate nelle due sperimentazioni sui vaccini e monitorandone l’ingresso in varie cellule e tessuti. I vaccini a mRNA rappresentano una tecnologia notevole e promettente, con il potenziale per accelerare lo sviluppo di protocolli di immunizzazione per future epidemie, ma questa promessa svanirà se problemi di sicurezza imprevisti e effetti collaterali emergeranno. I dati di localizzazione cellulare e tissutale sui tropismi tissutali dei vaccini, ottenuti e confermati da più laboratori indipendenti, costituirebbero un passo prezioso per rafforzare la fiducia del pubblico a questo riguardo.

Riferimenti

[1] doi: 10.1016 / j.addr.2016.04.014. Meccanismi di trasporto di nanoparticelle polimeriche e lipidiche attraverso la barriera intestinale. Ana Beloqui, Anne des Rieux, Véronique Préat. Adv Drug Deliv Rev.2016 15 novembre; 106 (Parte B): 242-255.

[2] doi: 10.1016 / B978-0-12-391860-4.00012-4. Nanoparticelle lipidiche per il targeting di farmaci nel cervello. Maria Luisa Bondì, Roberto Di Gesù ed Emanuela Fabiola Craparo. Metodi Enzymol. 2012; 508: 229-51.

fonte: https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:vhdehgWJw5wJ:https://www.onb.it/2021/01/02/peter-doshi-i-vaccini-efficaci-al-95-di-pfizer-e-moderna-siamo-cauti-e-vediamo-prima-i-dati-completi/+&cd=1&hl=it&ct=clnk&gl=it

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